| Denumire Comerciala |
ABELCET 5mg/ml |
| DCI |
AMPHOTERICINUM B |
| Forma Farmaceutica |
CONC. PT. SUSPENSIE INJ. |
| Concentratia |
5mg/ml |
| Cod ATC |
J02AA01 |
| Actiune Terapeutica |
ANTIMICOTICE DE UZ SISTEMIC |
| Prescriptie |
P-RF |
| Ambalaj |
Cutie cu 10 flacoane cu concentrat pt. suspensie injectabila |
| Volum Ambalaj |
|
| Valabilitate Ambalaj |
|
| Cod CIM |
W59034001 |
| Firm/Tar Producatoare APP |
- |
| Firm/Tar Detinatoare APP |
TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. - ROMANIA |
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ABILIFY 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Excipient: lactoză 62
,18 mg pe comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Rectangular şi roz, gravat cu "A-008" şi "10" pe
o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ABILIFY
este indicat pentru tratamentul
schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste. ABILIFY
este indicat pentru tratamentul
episoadelor maniacale moderate până la severe în
afecţiunea bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod
maniacal la pacienţii care au avut episoade predominant maniacale şi
au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct.5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru ABILIFY
este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg
pe zi, administrată după o schemă terapeutică în
priză unică, fără legătură cu mesele.
ABILIFY este eficace în doze cuprinse
între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea
eficacităţii la doze mai mari decât
doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta
beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale: doza recomandată pentru iniţierea
tratamentului cu ABILIFY este de 15 mg
administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca
monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi
pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă
zilnică nu trebuie să
depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea
bipolară I: pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la
pacienţii la care s-a administrat aripiprazol
în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu
aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv
reducerea dozei, trebuie luată în cosiderare pe baza stării
clinice.
Copii şi adolescenţi: Schizofrenia la adolescenţi
cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de ABILIFY este de 10 mg/zi administrată după un regim
terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie
iniţiat cu 2 mg (utilizând ABILIFY soluţie orală 1 mg/ml)
pentru 2 zile şi ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a
obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este
necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în
trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică
de 30 mg (vezi pct. 5.1).
ABILIFY este eficient la o doză cuprinsă
între 10 - 30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demosntrată la adolescenţi,
cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la o doză mai
mare.
ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la
pacienţii sub 15 ani datorită datelor insuficiente privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă:
siguranţa şi eficacitatea ABILIFY la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar
nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, dozajul trebuie condus cu
atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică maximă
de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Vârstnici: nu s-a stabilit eficacitatea ABILIFY în
tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare I la
pacienţii cu vârste peste 65 ani. Din cauza sensibilităţii
mai mari a acestei populaţii, trebuie luată
în considerare o doză iniţială mai mică, atunci
când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex: nu este necesară ajustarea dozelor
la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător: având în vedere calea de metabolizare
a ABILIFY, la fumători nu este necesară
ajustarea dozelor (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei datorită interacţiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi
ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din
terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct.
4.5).
În cazul administrării concomitente de
inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie
crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt
retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă
la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
ABILIFY comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic,
îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate
produce după câteva zile până la câteva
săptămâni. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Apariţia comportamentului suicidar este
inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor
de dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după
iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice, inclusiv a tratamentului
cu aripiprazol (vezi pct 4.8). Terapia antipsihotică
trebuie însoţită de supraveghere atentă a pacienţilor
cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat
că nu există un risc crescut de suicid cu
aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii cu schizofrenie
sau tulburare bipolară.
Tulburări cardiovasculare: la pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de
conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care predispun la
hipotensiune (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune, inclusiv forma cu evoluţie
accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu
precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV)
după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece
pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de
risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili
pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul
tratamentului cu ABILIFY şi trebuie luate măsurile preventive
necesare.
Tulburări de conducere: incidenţa intervalului QT prelungit
în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul
altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă: în studiile clinice cu durata de cel
mult un an, au existat raportări mai puţin
frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu ABILIFY apar semne
şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste
simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să
apară după întreruperea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM este
un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării
medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice,
în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM.
Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia,
rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de
instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială
oscilantă, tahicardie, diaforezăşi tulburări cardiace de
ritm). Alte semne pot include creşterea
valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. Cu toate
acestea, s-au raportat creşteri ale creatin fosfokinazei şi
rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice
pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă,
fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie
întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice,
inclusiv a ABILIFY.
Convulsii: în studiile clinice, în timpul tratamentului
cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu
afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei: Mortalitate
crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938;
vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani),
efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate
cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat
risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7%
în grupul placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au
fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă
cardiacă, moarte subită), fie
infecţioasă (de exemplu, pneumonie). Reacţii adverse
cerebrovasculare: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi
(vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident
ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste
studii, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat
reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat placebo. Această
diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate
acestea, într-unul dintre aceste studii, un
studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a
existat o relaţie semnificativă dependentă de doză a
reacţiilor adverse cerebrovasculare. ABILIFY nu este
indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat: la pacienţii trataţi
cu antipsihotice atipice, inclusiv cu ABILIFY, s-a raportat hiperglicemie, în
unele cazuri marcatăşi asociată cu cetoacidozăşi
comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii
severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au
existat diferenţe semnificative între frecvenţele
incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse
(incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale
glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este
disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată
reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu ABILIFY şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii
trataţi cu orice antipsihotice, incluzând ABILIFY, trebuie
supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de
hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi
slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc
pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa
reducerea controlului glucozei.
Hipersensibilitate: similar altor medicamente, în timpul
utilizării de aripriprazol pot să apară
reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi
pct. 4.8).
Creşterea în greutate: creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii
cu schizofrenie şi manie bipolară datorită
co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a
determina creşteri în greutate, a stilului de viaţă
dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada postautorizare, printre pacienţii
trataţi cu ABILIFY, creşterea în greutate a fost
raportată. Atunci când este
întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc
semnificativi, precum antecedente de diabet, afecţiuni ale tiroidei sau
adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat
în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în
greutate semnificative clinic (vezi pct. 5.1).
Disfagia: tratamentul antipsihotic, inclusiv cu ABILIFY, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene
şi aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe
active antipsihotice, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
risc de pneumonie de aspiraţie.
Lactoză: ABILIFY comprimate conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, de deficit de lactază lapp sau de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de
interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al
receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul anumitor
antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel
nervos central, este necesară prudenţă
când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau
cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz în care se produce
acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este
administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina
prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a afecta
ABILIFY:
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide,
famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple
căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4, dar nu
şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este
necesară ajustarea dozei.
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC de
aripiprazol cu 107%, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax de dehidroaripiprazol, metabolitul activ,
au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În
cazul administrării concomitente de ABILIFY cu chinidină, doza de
ABILIFY trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza
prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori
potenţi ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri
similare ale dozei.
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC
şi Cmax de aripiprazol cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile
ASC şi Cmax de dehidro-aripiprazol au crescut cu 77%, respectiv cu 43%.
La pacienţii care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea concomitentă
a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale
pacienţilor care metabolizează rapid prin CYP2D6. În cazul
în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai
CYP3A4 cu ABILIFY, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu ABILIFY,
doza de ABILIFY trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza
prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori
potenţi ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul şi inhibitorii proteazei
HIV, să prezinte efecte similare, trebuie
aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui
inhibitor al CYP2D6 sau 3A4, dozele de ABILIFY trebuie crescute la valorile
anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când ABILIFY este utilizat
împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem sau
escitalopram) sau de CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată
a concentraţiei aripiprazolului.
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor
potent al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC de
aripiprazol au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici, comparativ cu valorile
obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg)
în monoterapie. În mod similar, după administrarea
concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile
geometrice ale valorilor Cmax şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71% mai
mici, decât cele obţinute după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de ABILIFY
cu carbamazepină, doza de ABILIFY trebuie dublată. Deoarece se
aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt:
rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul,
nevirapina şi sunătoarea) să prezinte
efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor
potenţi ai CYP3A4, doza de ABILIFY trebuie redusă la doza
recomandată.
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate
concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio
modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Potenţialul ABILIFY de a afecta alte
medicamente:
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au
prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport
dextrometorfan/3-metoximorfinan), 2C9 (warfarină), 2C19 (omeprazol)
şi 3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol
şi dehidro-aripiprazol nu au dovedit potenţial de alterare a
metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este
puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni
medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către
aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat
concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio
modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau
lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol
la femeile gravide. S-au raportat anomalii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a
putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot
exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă devin gravide sau intenţionează să
devină gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza
informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om
şi a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale,
acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul
potenţial pentru făt.
Aripiprazolul s-a excretat în laptele
femelelor de şobolan tratate. La om, nu se cunoaşte
dacă aripiprazolul se excretă în laptele matern. Pacientele
trebuie sfătuite să nu alăpteze
dacă utilizează aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu folosească utilaje
periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri
că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice
controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă, fiecare
apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu
aripiprazol pe cale orală.
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100)
decât cu placebo sau au fost identificate ca reacţii adverse posibil
relevante medical (*): Frecvenţele prezentate mai
jos
sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥
1/100 până la
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la
< 1/100).
| Tulburări psihice: Frecvente:
nelinişte, insomnie, anxietate Mai puţin frecvente:
depresie* |
| Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor,
ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee |
| Tulburări oculare Frecvente:
vedere înceţoşată |
| Tulburări cardiace Mai
puţin frecvente: tahicardie* |
| Tulburări vasculare Mai
puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică* |
| Tulburări gastro-intestinale Frecvente:
dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie,
hipersecreţie salivară |
| Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare Frecvente: oboseală |
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie: într-un studiu
controlat pe termen lung, cu durata de 52-săptămâni,
pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă
globală a SEP mai mică (25
,8%),
incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ
cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu controlat cu
placebo pe termen lung, cu durata de 26-săptămâni,
incidenţa SEP a fost de 19% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu
durata de 26-săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14
,8% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol
şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele
maniacale în afecţiunea bipolară I: într-un studiu
controlat de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23
,5% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol,
şi 53,3% pentru pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un
alt studiu de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26
,6% la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi
17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen
lung, a unui studiu placebocontrolat de 26 săptămâni,
incidenţa SEP a fost de 18
,2 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi 15,7 % pentru pacienţii
trataţi cu placebo.
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la
pacienţii cu boală bipolară a fost de 12
,1%
cu aripiprazol şi 3,2 % cu placebo. La pacienţii cu schizofrenie
incidenţa acatasiei a fost de 6
,2% cu aripiprazol
şi 3,0% cu placebo.
Distonie:
Efect de clasă: Simptome de distonie, contracţii
neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare la indivizii
susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice
includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând
către contracturi ale gâtului, dificultate la înghiţire,
dificultate în respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi
aceste simptome pot
să apară la doze mici,
ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente
antipsihotice de primă generaţie cu potenţial mare şi la
doze mai mari. Se observă
un risc crescut de
distonie acută la bărbaţi şi la grupele de
vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea
ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de
laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a evidenţiat
diferenţe importante medical. Creşteri ale CPK (creatin
fosfokinazei), în general, tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate
la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse: La pacienţii vârstnici cu
demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse
cunoscute a fi asociate cu terapia antipsihoticăşi, de asemenea,
raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom
neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse
cerebrovasculare şi mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în
care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie,
frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele
de la adulţi, cu excepţia următoarelor evenimente care au fost
raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai
frecvent decât placebo): somnolenţă/sedare şi tulburare
extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi
gură uscată,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiune ortostatică au
fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul
de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni
a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe
termen scurt. La populaţia globală de adolescenţi cu
schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani,
incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml)
şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 29
,5%
şi respectiv 48,3%.
După punerea pe piaţă:
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul
supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa acestor
reacţii
este considerată necunoscută
(nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Tulburări hematologice şi |
leucopenie, neutropenie, trombocitopenie |
| limfatice: |
|
| Tulburări ale sistemului |
reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, edem |
| imunitar: |
angioneurotic inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii, edem |
|
facial, prurit sau urticarie) |
| Tulburări endocrine: |
hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă
diabetică |
|
hiperosmolară |
| Tulburări metabolice şi de |
creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie,
hiponatremie |
| nutriţie: |
|
| Tulburări psihice: |
agitaţie, nervozitate, tentativă de suicid, idei de suicid,
sinucidere |
|
(vezi pct.4.4) |
| Tulburări ale sistemului |
tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii |
| nervos: |
grand mal |
| Tulburări cardiace: |
prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită,
stop |
|
cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie |
| Tulburări vasculare: |
sincopă, hipertensiune, tromboembolism venos (inclusiv embolism |
|
pulmonar şi tromboză venoasă profundă) |
| Tulburări respiratorii, toracice |
spasm orofaringean, laringospasm, pneumonie de aspiraţie |
| şi mediastinale: |
|
| Tulburări gastrointestinale: |
pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric,
diaree |
| Tulburări hepatobiliare: |
icter, hepatită, creşterea valorii alanin aminotransferazei
(ALT), |
|
creşterea valorii aspartat aminotransferazei (AST), creşterea
valorii |
|
gama glutamil transferazei (GGT), creşterea valorii fosfatazei |
|
alcaline |
| Afecţiuni cutanate şi ale |
erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, |
| ţesutului subcutanat: |
hiperhidroză |
| Tulburări musculo-scheletice |
rabdomioliză, mialgii, rigiditate |
| şi ale ţesutului conjunctiv |
|
| Tulburări renale şi ale căilor |
incontinenţă urinară, retenţie urinară |
| urinare: |
|
| Tulburări ale aparatului |
priapism |
| genital şi sânului: |
|
| Tulburări generale şi la nivelul |
tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie,
febră), |
| locului de administrare: |
dureri în piept, edeme periferice |
| Investigaţii diagnostice: |
creşterea valorii creatin fosfokinazei, creşterea glicemiei,
fluctuaţii |
|
ale glicemiei, creşterea procentului de hemoglobină
glicozilată |
|
|
4.9 Supradozaj
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare,
supradozajul după doză unică accidental sau intenţionat
numai cu aripiprazol s-
a evidenţiat la
pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260
mg, fără evenimente letale.
Semnele şi
simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie,
creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie,
greaţă, vărsături şi diaree. În
plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol
(în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale.
Semnele şi simptomele medicale potenţial grave
raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Tratamentul supradozajului trebuie
să se
bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii
căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi
tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere
posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente.
De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat
şi trebuie
să includă monitorizare
continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii.
După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea
medicalăşi monitorizarea atentă trebuie
să
continue până la recuperarea clinică a pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la
ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41% şi
ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul
hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol,
este puţin probabil ca hemodializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie
şi în afecţiunea bipolară I este
mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist
parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici
5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste
pe modele animale de hiperactivitate dopaminergicăşi
proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate
dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi
D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru
receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1
adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea,
aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru
receptorii muscarinici. Interacţiunea cu
alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici
şi
serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale
aripiprazolului. Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30
mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi
sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a
legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al
receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi
putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.
Alte informaţii din studiile clinice:
Schizofrenia la adulţi:
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate
cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi adulţi cu
schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a
simptomelor psihotice, comparativ cuplacebo.
ABILIFY este eficace în menţinerea
ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la
pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la
tratament. Într-un studiu clinic controlat cu
haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament
şi au menţinut răspunsul la 52-săptămâni, a fost
similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%).
Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a
fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%),
comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile actuale
pe scala frecvenţelor, utilizate ca obiectiv secundar, incluzând
PANSS şi Scala frecvenţei depresiei Montgomery-Asberg, au
evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă
faţă de haloperidol.Într-un studiu controlat cu placebo, cu
durata de 26-săptămâni, la pacienţi stabilizaţi cu
schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ
mai mare a frecvenţei recăderilor: 34% în grupul tratat cu
aripiprazol şi 57% în grupul placebo.
Copii şi adolescenţi: Schizofrenia la adolescenţi:
într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6
săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome
pozitive şi negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări mai
mari semnificativ statistic ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo.
Într-o sub-analiză a pacienţilor adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând
74% din populaţia totală înrolată, menţinerea
efectului a fost observată în studiul deschis extins cu durata de 26
săptămâni.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi
adolescenţi (vezi pct. 4.2): aripiprazol a fost studiat la pacienţii
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două
studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni
[o doză flexibilă (2-15 mg/zi) şi o doză fixă (5, 10,
sau 15 mg/zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52
săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a
fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o
săptămână, şi crescută cu 5 mg/zi în
creşteri săptămânale până la doza
ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut
vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat
eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo
pe Subscala de Iritabilitate a Listei de verificare a comportamentului aberant.
Cu toate acestea, relevanţa clinică a
acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de
siguranţă a inclus creşterea în
greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost
limitată la 52 de săptămâni. În studiile
globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină
serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml),
pacienţi trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%)
şi respectiv 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4
kg pentru placebo şi 1,6 kg pentru aripiprazol.
Creştere în greutate:
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce
creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb,
multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de
26-săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost
incluşi 314 pacienţi şi al cărui obiectiv principal a fost
creşterea îngreutate, un număr semnificativ mai mic de
pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin
7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel
puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii
iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (N= 18 sau 13% din pacienţii
evaluabili), comparativ cu olanzapina (N= 45 sau 33% din pacienţii
evaluabili).
Parametrii lipidici:
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii
clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a demonstrat că
aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentraţiilor
de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
-Colesterolul total: incidenţa schimbărilor în
concentraţii de la normal (<5,18 mmol/l) la crescute (≥ 6,22
mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi 2,8 % pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,15
mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
-Trigliceridele preprandiale: incidenţa schimbărilor în
concentraţii de la normal (<1,69 mmol/l) la crescute (≥ 2,26
mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi 7,0% pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11
mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046) pentru aripiprazol şi -0,07 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
-HDL: inicidenţa schimbărilor în concentraţii de la
normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (<1,04 mmol/l) a fost 11,4%
pentru aripiprazol şi 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie
faţă de referinţă a fost -0,03 mmol/l (IÎ 95%:
-0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -0,056,
-0,022) pentru placebo.
-LDL preprandial: incidenţa schimbărilor în
concentraţii de la normal (<2,59 mmol/l) la crescute (≥ 4,14
mmol/l) a fost 0,6% pentru aripiprazol şi 0,7% pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost -0,09 mmol/l
(IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi -0,06 mmol/l
(IÎ 95%I: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în afecţiunea bipolară I: În
două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în
monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi
cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3
săptămâni. Aceste studii au inclus
pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau
fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat cu
placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3
săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau
mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat
în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ,
în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul afecţiunii
bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul
a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia
săptămânăşi o menţinere a efectului comparativ
cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporţie comparabilă de
pacienţi cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat
litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6
săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau
mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără
trăsături psihotice, care au fost parţial nonresponsivi la
terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la
concentraţii serice terapeutice, adăugarea apiprazolului ca terapie
adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în
reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau
valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26
săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în
remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat
superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei
tulburării bipolare, în principal în prevenirea
recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă
de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52
săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare bipolară
I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) trataţi cu aripiprazol (10
mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau
valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant
cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o
scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea
recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului
cu 65% (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului
maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eşuat
în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea
recurenţei episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului
secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).În acest studiu
clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către
investigatori pe monoterapie fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina
lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost
stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive cu
aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi randomizaţi
pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie
cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au
fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol
+ litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele
Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a
dispoziţie pentru braţul cu tratament adjuvant au fost de 16% la
pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18% la
pacienţii trataţi cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45% la
pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19% la pacienţii
trataţi cu placebo + valproat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Aripiprazolul este bine
absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs
de 3-5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul
suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea
orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu
influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie:
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de
distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La
concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele
plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare: Aripiprazolul este metabolizat
în proporţie mare de către ficat în special prin trei
căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare.
Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt
responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar
N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4.
Aripiprazolul este partea de medicament
predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40% din ASC de aripiprazol în plasmă.
Eliminare:
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care
metabolizează în proporţie mare CYP2D6 şi de aproximativ
146 ore la cei care metabolizează puţin CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7
ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat
radioactiv cu [14C], aproximativ 27% din radioactivitatea
administrată a fost regăsită în urinăşi
aproximativ 60% în materiile fecale. Mai puţin de 1% din
aripiprazolul netransformat a fost excretat în urinăşi aproximativ
18% a fost regăsit netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii
şi adolescenţi cu vârsta între 13 şi 17 ani a fost
similară cu cea de la adulţi după corectarea diferenţelor
de greutate.
Vârstnici:
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului
între subiecţii sănătoşi în
vârstăşi cei tineri şi niciun efect detectabil al
vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la
pacienţii cu schizofrenie.
Sex:
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului
între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei
de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele
farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa:
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat
diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau efecte determinate
de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Afecţiuni renale:
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi
dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu afecţiuni
renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Afecţiuni hepatice:
Un studiu monodoză la subiecţi cu grade variabile de ciroză
hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) nu a relevat un efect
semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3
pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage
concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc
special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze
repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri
suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om,
indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără
relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus:
toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscinăşi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la
şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg
şi zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor
corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene
combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea
medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om).
La femelele de şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai
mare decât expunerea la om la dozele
recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza,
consecinţă a precipitării sulfatconjugaţilor
metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după
administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg şi zi (de
1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de
16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2).
Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39
săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor
hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză
propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile
din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea
solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini
juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel
observat la animalele adulte, şi nu a existat
nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacţii adverse asupra
dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate,
aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze determinând
expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze
determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a
ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate
asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală
întârziată dependentă de dozăşi posibile efecte
teratogene. Toxicitate maternă a apărut la
doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat Amidon de porumb Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi
protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei doze în cutii
cu 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să
fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie
eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Business
Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU
- Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE
PIAŢĂ
EU/1/04/276/006-010
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 4 Iunie 2004 Data ultimei reînnoiri: 4
Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
{LL/AAAA}
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe
website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/
ANEXA II
Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei
Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana
Del Ceraso I-03012
Anagni-Frosinone Italia
B
CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI
UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE
PIAŢĂ
Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie
medicală.
•
CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA
ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI
Nu
este cazul.
•
ALTE CONDIŢII
Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie
să asigure că sistemul de
farmacovigilenţă, inclus în modulul 1.8.1.
al
Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi
funcţional înainte de şi în timpul prezenţei
medicamentului pe piaţă.
Planul de management al riscului DAPP se angajează
să efectueze studiile şi activităţile de
farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de
farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 6.0 a
Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul
1.8.2.
al cererii de autorizare de punere pe
piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de
CHMP.
Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele
de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune
actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu
următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă
(RPAS).
În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă:
Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra
Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de
farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a
riscului
În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de
farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)
La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului
RPAS-uri Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd se obligă
să furnizeze un RPAS la intervale de 6 luni în
cazul în care CHMP nu decide altfel.
ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL
A. ETICHETAREA
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR
CUTIE
INFORMAŢII ÎN BRAILLE
ABILIFY 10 mg
MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU
PE FOLIE TERMOSUDATĂ
BLISTERE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ABILIFY 10 mg comprimate aripiprazol
2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE
PIAŢĂ
Otsuka
3. DATA DE EXPIRARE
EXP
4. SERIA DE FABRICAŢIE
Lot
5. ALTE INFORMAŢII
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
INFORMAŢII ÎN BRAILLE
ABILIFY 10 mg
MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU
PE FOLIE TERMOSUDATĂ
BLISTERE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ABILIFY 10 mg comprimate orodispersabile aripiprazol
2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE
PIAŢĂ
Otsuka
3. DATA DE EXPIRARE
EXP
4. SERIA DE FABRICAŢIE
Lot
5. ALTE INFORMAŢII
PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU
UTILIZATOR
ABILIFY 10 mg comprimate
aripiprazol
Citiţi cu atenţie şi în întregime acest
prospect înainte de a începe să
luaţi acest medicament.
Păstraţi acest prospect. S-ar putea
să fie necesar să-l recitiţi.
Dacă aveţi orice întrebări
suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau
farmacistului.
Acest medicament a fost prescris pentru
dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi
altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi
simptome cu ale dumneavoastră.
Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau
dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată
în acest prospect,
vă rugăm să-i
spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.
În acest prospect găsiţi:
Ce
este ABILIFY şi pentru ce se
utilizează
Înainte
să luaţi ABILIFY
Cumsă luaţi ABILIFY
Reacţii adverse posibile 5
Cum se
păstrează ABILIFY
6. Informaţii suplimentare
1. CE ESTE ABILIFY ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ
ABILIFY este un medicament din grupul
antipsihoticelor.
Este utilizat pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor
cu vârsta de 15 ani sau peste care suferă de o boală
caracterizată prin simptome cum sunt: să auzi, să vezi sau
să percepi lucruri care nu sunt reale, suspiciune, convingeri
greşite, să vorbeşti şi să te comporţi incoerent
şi să nu ai emoţii. De asemenea, persoanele cu această
boală pot
să se simtă deprimaţi,
vinovaţi, temători fără motiv sau iritaţi.
ABILIFY este utilizat în tratamentul adulţilor ce suferă de
o stare cu simptome cum ar fi ’’a fi în
formă’’, având energie în exces, nevoie
scăzută de somn decât în mod uzual, de a vorbi repede cu
idei care fug şi uneori cu iritabilitate severă.
Acesta
previne, de asemenea revenirea stării la pacienţii care au
răspuns pozitiv la tratamentul cu ABILIFY.
2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ABILIFY
Nu luaţi ABILIFY
dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la
aripiprazol sau la oricare dintre celelalte componente ale ABILIFY.
Aveţi grijă deosebită când utilizaţi ABILIFY
Înaintea tratamentului cu ABILIFY, informaţi medicul dacă
suferiţi de:
Concentraţie crescută de zahăr în sânge
(caracterizată prin simptome cum sunt sete excesivă, eliminarea unor
cantităţi
mari de urină, creşterea
apetitului alimentar şi senzaţie de slăbiciune) sau antecedente
familiale de diabet
Convulsii
Mişcări musculare involuntare sau neregulate, mai ales la nivelul
feţei
Afecţiuni cardiovasculare, antecedente familiale de afecţiuni
cardiovasculare, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor,
tensiune arterială sanguină anormală
Formarea de cheaguri de sânge sau antecedente familiale cu cheaguri de
sânge, deoarece antipsihoticele au fost asociate cu formarea de cheaguri
de sânge
Dacă observaţi că aţi crescut în greutate,
prezentaţi dificultate la înghiţire sau simptome alergice,
vă rugăm spuneţi medicului
dumneavoastră.
Dacă sunteţi în vârstăşi suferiţi de
demenţă (pierderea memoriei şi a altor capacităţi
mentale), dumneavoastră sau îngrijitorul/ruda dumneavoastră
trebuie
să spună medicului
dumneavoastră dacă aţi avut vreodată un accident vascular
cerebral sau un accident ischemic tranzitor.
Spuneţi medicului dumneavoastră imediat dacă
vă gândiţi sau vă doriţi să
vă faceţi rău.
S-au raportat gânduri
şi comportamente de suicid în timpul tratamentului cu aripiprazol.
Informaţi medicul imediat dacă suferiţi de
contractură musculară sau inflexibilitate cu febră
ridicată, transpiraţie, alterarea stării mentale sau
bătăi de inimă rapide şi neregulate.
Copii şi adolescenţi
ABILIFY nu se utilizează la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 15 ani. Cereţi sfatul
medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de
a utiliza ABILIFY.
Utilizarea altor medicamente
Vă rugăm
să spuneţi medicului
dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat
recent oricare alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără
prescripţie medicală.
Medicamente care scad tensiunea arterială: ABILIFY poate creşte
efectul medicamentelor utilizate pentru a scădea tensiunea arterială.
Asiguraţi-vă că spuneţi medicului dumneavoastră
dacă luaţi
un medicament pentru a
văţine sub control tensiunea arterială.
Utilizarea ABILIFY cu alte medicamente ar putea necesita
modificarea dozelor de ABILIFY. Este foarte important
să
spuneţi medicului dumneavoastră, în mod special despre:
Medicamentele
ce corectează ritmul cardiac
Antidepresive sau remedii naturiste utilizate pentru tratarea depresiei sau
anxietăţii
Agenţi antifungici
Unele medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV
Anticonvulsivante utilizate pentru tratarea epilepsiei
Folosirea ABILIFY împreună cu alimente şi băuturi
ABILIFY poate fi luat indiferent de orarul meselor.
Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul
administrării ABILIFY.
Sarcina şi alăptarea
Nu trebuie să luaţi ABILIFY dacă
sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care aţi
discutat cu medicul dumneavoastră.
Asiguraţi-vă că spuneţi imediat medicului
dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că
aţi putea fi gravidă sau plănuiţi
să
deveniţi gravidă.
Asiguraţi-vă că spuneţi imediat
medicului dumneavoastră dacă alăptaţi.
Dacă luaţi ABILIFY, nu trebuie
să
alăptaţi.
Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor
Nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje până nu
ştiţi în
ce mod vă afectează
ABILIFY.
Informaţii importante despre unele dintre componentele lui ABILIFY
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveţi
intoleranţă la unele categorii de glucide, adresaţi-vă medicului
înainte de
a utiliza acest medicament.
3. CUM SĂ LUAŢI ABILIFY
Luaţi întotdeauna ABILIFY exact aşa cum
v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie
să
discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu
sunteţi sigur.
Adulţi:
Doza uzuală pentru adulţi este de 15
mg o dată pe zi. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră
vă poate prescrie o doză mai mică sau mai
mare, până la maxim 30 mg o dată pe zi.
Utilizarea la copii:
Pentru adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste, ABILIFY poate fi iniţiat cu o doză mică de
soluţie orală (lichid). Doza poate fi
treptat crescută la doza uzuală pentru adolescenţi de 10 mg o
dată pe zi. Totuşi, medicul dumneavoastră
vă poate prescrie o doză mai mică sau mai
mare până la o doză maximă de 30 mg o dată pe zi.
Dacă aveţi impresia că efectul ABILIFY
este
fie prea puternic, fie prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului.
Încercaţi să luaţi
comprimatul de ABILIFY la aceeaşi oră în fiecare zi. Nu are importanţă dacă îl luaţi cu
sau fără alimente.
Luaţi întotdeauna
comprimatul cu apăşi înghiţiţi-l întreg.
Chiar dacă vă simţiţi mai
bine, nu schimbaţi sau întrerupeţi doza zilnică de
ABILIFY fără a discuta în prealabil cu medicul
dumneavoastră.
Dacă luaţi mai mult ABILIFY decât trebuie
Dacă
vă daţi seama că aţi
luat mai multe comprimate de ABILIFY decât v-a recomandat medicul
dumneavoastră (sau dacă altcineva a luat câteva din
comprimatele dumneavoastră de ABILIFY), adresaţi-vă imediat
medicului.
Dacă nu-l găsiţi, mergeţi la
cel mai apropiat spital şi luaţi cutia cu dumneavoastră.
Dacă uitaţi să luaţi ABILIFY
Dacă uitaţi o doză, luaţi doza omisă imediat
ce vă amintiţi, dar nu luaţi două doze
într-o zi.
Dacă aveţi orice întrebări suplimentare privind
utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului
dumneavoastră sau farmacistului.
4. REACŢII ADVERSE POSIBILE
Ca toate medicamentele, ABILIFY poate provoca reacţii
adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.
Frecvenţa posibilelor reacţii adverse enumerate mai
jos este definită folosind următoarea
convenţie:
1. foarte
frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10
2. frecvente:
afectează 1 până la 10 utilizatori din 100
3. mai
puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din
1000
4. rare:
afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000
5. foarte
rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000
6. cu
frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată
din datele disponibile
Reacţii adverse frecvente: mişcări necontrolate
spasmodice sau sacadate, dureri de cap, oboseală, greaţă,
vărsături, senzaţie de disconfort la nivelul stomacului,
constipaţie, producţie mărită de salivă, stare
confuzivă, tulburări ale somnului, agitaţie, stări
anxioase, somnolenţă, vedere nesigurăşi înceţoşată.
Reacţii adverse mai puţin frecvente: unele persoane pot
simţi ameţeală, în special când se ridică din poziţie
culcat sau şezând, sau pot prezenta creşterea frecvenţei
cardiace.Anumite persoane pot
să se simtă
deprimate.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe
piaţă
a ABILIFY dar frecvenţa lor este
necunoscută:
Modificări ale nivelului unor celule sanguine; bătăi de
inimă neobişnuite, moarte subită, infarct miocardic;
reacţii alergice (de exemplu: umflarea gurii, a limbii, a feţii
şi gâtului, mâncărime, erupţii trecătoare pe
piele); concentraţii crescute de zahăr în sânge,
apariţia sau agravarea diabetului, cetoacidoză (corpi cetonici
în sânge şi urină) sau comă, niveluri scăzute
ale sodiului în sânge; creşteri în greutate,
scăderi în greutate, anorexie; nervozitate, agitaţie, anxietate,
gânduri suicidare, tentativă de suicid şi suicid,
tulburări de vorbire, convulsii, combinaţie de febră,
contracturi musculare, respiraţie rapidă, transpiraţie,
reducerea cunoştinţei şi schimbări rapide ale tensiunii
arteriale şi pulsului, leşin, hipertensiune arterială, blocarea
unui vas de sânge de către un cheag de sânge format undeva la
nivelul venelor din corp, în special la nivelul picioarelor (simptomele
includ umflare, durere şi înroşire la nivelul piciorului), care
se poate deplasa prin vasele de sânge către plămâni
determinând durere la nivelul pieptului şi dificultate în
respiraţie (dacă observaţi oricare dintre aceste simptome,
cereţi imediat sfatul medicului); spasm al musculaturii din jurul corzilor
vocale, inhalarea accidentală de alimente cu risc de pneumonie,
dificultate la înghiţire; inflamaţia pancreasului;
inflamaţia ficatului, îngălbenirea pielii şi a
părţii albe a ochiului, valori anormale ale testelor de laborator ale
ficatului, disconfort abdominal şi gastric, diaree, erupţii cutanate
la nivelul pielii şi sensibilitate la lumină, pierderea sau
subţierea anormală a părului, transpiraţie excesivă,
rigiditate sau crampe musculare, dureri musculare, slăbiciune; pierdere
involuntară de urină, dificultate la urinare; erecţie
prelungită şi/sau dureroasă; dificultate în controlarea
temperaturii corpului sau supraîncălzire, durere în piept
şi umflarea mâinilor, a gleznelor sau picioarelor.
Adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste au prezentat
reacţii adverse care au fost similare ca frecvenţă şi tip
ca şi la adulţi cu excepţia faptului că somnolenţa
şi mişcările necontrolate spasmodice sau sacadate au fost foarte
frecvente (mai mult de 1 din 10 pacienţi) şi gură uscată,
creşterea apetitului alimentar, senzaţie de ameţeală, mai
ales la ridicarea din poziţia culcată sau aşezat au fost foarte
frecvente.
La pacienţii vârstnici cu demenţă, s-au raportat mai
multe cazuri de deces în timpul tratamentului cu aripiprazol.
În plus, s-au raportat cazuri de accidente vasculare
cerebrale sau accidente ischemice tranzitorii.
Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau
dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată
în acest prospect,
vă rugăm
să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.
5. CUM SE PĂSTREAZĂ ABILIFY
A nu se lăsa la îndemâna şi
vederea copiilor.
Nu utilizaţi ABILIFY după data de expirare înscrisă pe
blister şi pe cutie.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi
protejat de umiditate.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a
reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum
să eliminaţi medicamentele care nu vă mai
sunt necesare.
Aceste măsuri vor ajuta la protejarea
mediului.
6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE
Ce conţine ABILIFY
Substanţa activă
este aripiprazol.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, amidon
de porumb, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză,
stearat de magneziu, oxid roşu de fer (E172).
Cum arată ABILIFY şi conţinutul ambalajului
Comprimatele ABILIFY 10 mg sunt rectangulare şi roz,
inscripţionate cu 'A-008' şi '10' pe o faţă. Ele sunt
disponibile în blistere perforate unidoză ambalate în cutii conţinând
14, 28, 49, 56 sau 98comprimate.Este posibil ca nu toate mărimile de
ambalaj
să fie comercializate.
Sursa:
ema.europa.eu
